Lo primero en confirmarse que Reynolds volverá a dar vida a Wade Wilson y a su alter ego Deadpool. Fue el papel que relanzó su carrera cuando pasaba por un mal momento tras el enorme fracaso de ‘Linterna verde’ y actualmente es un actor muy solicitado, visto últimamente en títulos como ‘Free Guy’, ‘Alerta Roja’ o ‘El proyecto Adam’.
Luego hay varios viejos conocidos de la saga que podrían reaparecer, estando confirmados los regresos Morena Baccarin como Vanessa, la prometida del protagonista, Stefan Kapicic como Coloso, Brianna Hildebrand como Cabeza Nuclear Adolescente Negasónica, Leslie Uggams y Rob Delaney. El resto está más en el aire, estando descartada la vuelta de T. J. Miller, y se mantienen las dudas de si Zazie Beetz y Josh Brolin harán al menos un cameo.
El regreso que nadie esperaba pero que finalmente se ha confirmado es el de Hugh Jackman como Lobezno, personaje que parecía haber dejado atrás tras la sensacional ‘Logan’. Además, entre las novedades sobresalen los fichajes de Emma Corrin y Matthew Macfadyen, la primera para dar vida a Cassandra Nova, una mutante con poderes telequinéticos, y el segundo para interpretar a Mr.Paradox, un agente temporal de la TVA.